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아밀로이드 표적 알츠하이머 치료제

후다닥 꿀팁 

-알츠하이머를 발병시키는 베타 아밀로이드 단백질을 타켓으로 하는 치료제들 개발 중!

-베타 아밀로이드 표적 치료제 중 ‘아두카누맙’은 2021년 FDA의 조건부 승인을 받았으나 아직 논란

치매는 노인에게 장애 또는 독립성 상실을 초래하며 신체, 정신, 사회∙경제적 부담이 가장 큰 질환 중 하나입니다. 알츠하이머병에 의한 치매는 치매의 가장 흔한 유형으로 전체 치매의 60-70%를 차지 하며 기억력을 포함한 인지기능 저하와 신경행동증상이 동반되어 결국 모든 기능을 상실하게 되는 신경퇴행질환입니다.

 

1. 현재 사용되고 있는 알츠하이머 치료제

현재 알츠하이머 치료제로는 ‘콜린 가설’에 따라 아세틸콜린의 가수분해를 억제하여 콜린의 신경전달과 시냅스 농도를 증가시키는 ‘아세틸콜린에스테라아제 차단제(도네페질, 리바스티그민, 갈란타민)’가 있습니다. ‘메만틴’은 신경전달 물질 N-methyl-D-aspartate(NMDA)의 수용체를 억제하는 약물로써 알츠하이머 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 이러한 치료제는 효과가 크지 않고, 치매로 진행을 억제하는 효과에 대한 근거도 부족합니다.

2. 알츠하이머의 발병기전

알츠하이머의 발병기전은 아직 논란이 많지만 신경세포 밖에 아밀로이드판(amyloid plaques) 형태로 쌓이는 베타 아밀로이드(β-amyloid)단백질과 타우(tau)단백질 이상에 의해 세포 안에 생기는 신경 원섬유매듭(neurofibrillary tangles, NFT)이 주요 원인인 것으로 추정하고 있습니다.

 

3. 베타 아밀로이드 표적 면역 치료

아밀로이드 표적 치료제를 이용하여 뇌에 축적된 아밀로이드판이 감소되면 알츠하이머의 진행이 지연될 가능성이 있으므로, 베타 아밀로이드의 생산감소, 응집감소, 그리고 제거를 위한 항아밀로이드 치료(anti-amyloid therapy)에 관심이 모아졌습니다.

최근 미국 식품의약국(FDA)에서 알츠하이머 치료제로 조건부 승인된 아두카누맙(aducanumab)은 18년 만에 승인 받은 치매 약물이라는 점과 기존 치료제와 달리 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 약물로 큰 관심과 기대를 받고 있습니다. 아두카누맙은 단일클론항체로, 베타 아밀로이드에 친화력이 매우 높고 포식작용(phagocytosis)을 통해 베타 아밀로이드를 제거하는 약물입니다.

 

4. 아두카누맙의 임상 연구

① PRIME 연구 - 대상자 : 전구단계, 경증 알츠하이머이면서 아밀로이드 positron emission tomography(PET) 양성인 165명 - 연구방법 : 이중눈가림, 위약 대조 무작위 배정 연구 - 평가변수 : 54주 후 임상치매척도-총합(CDR-SB)과 간이정신상태검사(MMSE) 점수를 비교

연구 결과, 위약에 비해 아두카누맙으로 치료한 환자에서 1년 후 용량에 비례하여 CDR-SB 총합점수 및 MMSE 점수에서 진행 지연효과가 있었습니다. 특히 아두카누맙 치료 후 대뇌피질에 축적된 아밀로이드판 감소에 뚜렷한 효과가 있었습니다.

 

② ENGAGE, EMERGE - 대상자 : 50-85세, 초기 알츠하이머 치매환자, 아밀로이드 PET 양성, 간이 정신상태검사 24-30점, 임상치매척도 0.5, RBANS-DMI 점수 85점 이하 * RBANS-DMI : Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status-Delayed Memory Index - 연구방법 : 이중눈가림, 무작위 위약-대조 연구, 18개월간 진행 - 평가변수 : CDR-SB(1차), MMSE, 알츠하이머병평가척도-인지보조척도(ADAS-cog), 알츠하이머병 합동연구-일상생활 척도(ADCS-ADL)(2차)

PRIME 연구 결과를 근거로 아두카누맙의 효과와 안정성 검증을 위하여 연구 방법이 같은 두 개의 3상 임상시험이 진행되었습니다. ENGAGE와 EMERGE 임상시험에 대하여 중간 유용성 분석을 하였고 아두카누맙이 뇌에 축적된 아밀로이드 감소효과는 있지만, 위약에 비하여 기능감퇴 지연효과가 없다고 판단함에 따라 2019년 3월 연구가 조기 중단되었습니다. 그러나 임상시험이 중단되기 전 치료를 마친 318명의 데이터를 추가 분석한 결과 EMERGE 연구에서 유용성이 있다는 결과를 다시 발표하였습니다. EMERGE 연구에 참여한 고용량 치료군에서 기능 감퇴가 22% 지연되었다는 결과가 있었고, 이는 4개월 정도의 지연효과에 해당되었습니다.

 

5. 아두카누맙 연구 관련 쟁점

① 대상 선정과 연구 방법을 동일하게 디자인한 EMERGE와 ENGAGE 임상시험 결과의 불일치는 통계 오류라는 주장이 있습니다.

② EMERGE 연구에 참여한 고용량 치료 환자에서 ‘급속진행자’가 ENGAGE 연구보다 적어서 EMERGE 에서 유리한 결과가 나왔을 것이라는 주장도 있습니다.

③ 아두카누맙 임상시험의 일차평가변수인 CDR-SB의 최소 임상 차이가 1-2점은 되어야 하는데, EMERGE 연구의 결과는 절대차값이 0.39에 해당하였습니다.

④ 아밀로이드를 제거하는 면역매개 청소과정에서 혈액뇌장벽이 손상되어 ARIA-E와 AIRA-H가 나타날 수 있는데, 고용량 아두카누맙 치료군에서 ARIA-E가 저용량 아두카누맙 또는 다른 연구 약제에 비해 더 많이 발생하였습니다.

* ARIA-E, AIRA-H : Amyloid-Related Imaging Abnormalities[ARIA, 아밀로이드-연관 영상 이상], Vasogenic Edema [ARIA-E], Microbleeding[ARIA-H]

FDA 자문위원회는 EMERGE 연구 결과에 대하여 ‘알츠하이머치매 치료제로써 아두카누맙의 효과를 입증하는 강력한 근거’가 될 수 있는지에 대하여 의견 차이가 많았으나 숙고 끝에 2021년 6월 7일 4상 임상을 진행하여 효과를 입증해야 한다는 조건으로 승인하였습니다.

WPA2205MN03

  후다닥 Reference

AY Lee et al. J Korean Neurol Assoc. 2021;39(3):134-140.